Ein physikalischer Schaltplan für das menschliche Immunsystem
Zusammenfassung
Das menschliche Immunsystem besteht aus einem verteilten Netzwerk von Zellen, die im ganzen Körper zirkulieren, die dynamisch physische Assoziationen bilden und über Interaktionen zwischen ihren Zelloberflächen-Proteomen kommunizieren müssen1. Trotz ihres therapeutischen Potenzials2 bleibt unsere Karte dieser Oberflächenwechselwirkungen unvollständig3,4. Hier haben wir mithilfe eines Hochdurchsatz-Oberflächenrezeptor-Screeningverfahrens systematisch direkte Proteininteraktionen in einer rekombinanten Bibliothek kartiert, die die meisten auf menschlichen Leukozyten nachweisbaren Oberflächenproteine umfasst. Wir haben die biophysikalischen Parameter jeder neuartigen Interaktion unabhängig validiert und bestimmt, was zu einer quantitativen, hochgradig zuverlässigen Ansicht der Rezeptorverdrahtung führte, die menschliche Immunzellen verbindet. Durch die Integration unseres Interaktoms mit Expressionsdaten identifizierten wir Trends in der Dynamik von Immuninteraktionen und konstruierten ein reduktionistisches mathematisches Modell, das die zelluläre Konnektivität von Grund auf vorhersagt. Wir haben auch einen interaktiven Multi-Gewebe-Einzelzellatlas entwickelt, der auf Immuninteraktionen im ganzen Körper schlussfolgert und potenzielle funktionelle Kontexte für neuartige Interaktionen und Knotenpunkte in multizellulären Netzwerken aufzeigt. Schließlich haben wir die gezielte Proteinstimulation menschlicher Leukozyten mit High-Content-Multiplex-Mikroskopie kombiniert, um unsere Interaktionen mit Rezeptoren mit funktionellen Rollen zu verknüpfen, sowohl im Hinblick auf die Modulation von Immunantworten als auch auf die Aufrechterhaltung normaler Muster interzellulärer Assoziationen. Zusammen bietet unsere Arbeit eine systematische Perspektive auf die interzelluläre Verdrahtung des menschlichen Immunsystems, die sich von den Prinzipien der Immunzellkonnektivität auf Systemebene bis zur mechanistischen Charakterisierung einzelner Rezeptoren erstreckt, die Möglichkeiten für therapeutische Eingriffe bieten können.
HauptDas menschliche Immunsystem muss die gleiche Koordination und Kohäsion aufrechterhalten wie andere homöostatische Organsysteme im Körper, obwohl es aus stark wandernden und zirkulierenden Zelltypen besteht, die im ganzen Körper verteilt sind. Verschiedene Netzwerke von Zelloberflächenproteinen organisieren Immunzellen in miteinander verbundenen Zellgemeinschaften und verbinden Zellen durch physikalische Wechselwirkungen, die sowohl für die Signalkommunikation als auch für die strukturelle Adhäsion dienen5. Das Immunsystem wurde aus einer Perspektive als sorgfältig koordinierte Netzwerke von Zelltypen beschrieben
Das menschliche Immunsystem besteht aus einem verteilten Netzwerk von Zellen, die im ganzen Körper zirkulieren, die dynamisch physische Assoziationen bilden und über Interaktionen zwischen ihren Zelloberflächen-Proteomen kommunizieren müssen1. Trotz ihres therapeutischen Potenzials2 bleibt unsere Karte dieser Oberflächenwechselwirkungen unvollständig3,4. Hier haben wir mithilfe eines Hochdurchsatz-Oberflächenrezeptor-Screeningverfahrens systematisch direkte Proteininteraktionen in einer rekombinanten Bibliothek kartiert, die die meisten auf menschlichen Leukozyten nachweisbaren Oberflächenproteine umfasst. Wir haben die biophysikalischen Parameter jeder neuartigen Interaktion unabhängig validiert und bestimmt, was zu einer quantitativen, hochgradig zuverlässigen Ansicht der Rezeptorverdrahtung führte, die menschliche Immunzellen verbindet. Durch die Integration unseres Interaktoms mit Expressionsdaten identifizierten wir Trends in der Dynamik von Immuninteraktionen und konstruierten ein reduktionistisches mathematisches Modell, das die zelluläre Konnektivität von Grund auf vorhersagt. Wir haben auch einen interaktiven Multi-Gewebe-Einzelzellatlas entwickelt, der auf Immuninteraktionen im ganzen Körper schlussfolgert und potenzielle funktionelle Kontexte für neuartige Interaktionen und Knotenpunkte in multizellulären Netzwerken aufzeigt. Schließlich haben wir die gezielte Proteinstimulation menschlicher Leukozyten mit High-Content-Multiplex-Mikroskopie kombiniert, um unsere Interaktionen mit Rezeptoren mit funktionellen Rollen zu verknüpfen, sowohl im Hinblick auf die Modulation von Immunantworten als auch auf die Aufrechterhaltung normaler Muster interzellulärer Assoziationen. Zusammen bietet unsere Arbeit eine systematische Perspektive auf die interzelluläre Verdrahtung des menschlichen Immunsystems, die sich von den Prinzipien der Immunzellkonnektivität auf Systemebene bis zur mechanistischen Charakterisierung einzelner Rezeptoren erstreckt, die Möglichkeiten für therapeutische Eingriffe bieten können.
HauptDas menschliche Immunsystem muss die gleiche Koordination und Kohäsion aufrechterhalten wie andere homöostatische Organsysteme im Körper, obwohl es aus stark wandernden und zirkulierenden Zelltypen besteht, die im ganzen Körper verteilt sind. Verschiedene Netzwerke von Zelloberflächenproteinen organisieren Immunzellen in miteinander verbundenen Zellgemeinschaften und verbinden Zellen durch physikalische Wechselwirkungen, die sowohl für die Signalkommunikation als auch für die strukturelle Adhäsion dienen5. Das Immunsystem wurde aus einer Perspektive als sorgfältig koordinierte Netzwerke von Zelltypen beschrieben
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